Historia preparatu Tadalafil

Tadalafil jest znany jako «tabletka weekendowa», ale jego historia jest znacznie szersza: od odkrycia roli tlenku azotu po leczenie nadciśnienia płucnego. Redakcja opowiada, jak powstała ta cząsteczka, czym różni się od syldenafilu i jakie mity na jej temat są rozpowszechnione wśród sportowców.

Podstawy naukowe: tlenek azotu i cGMP

Aby opowiedzieć historię tadalafilu, trzeba zacząć od odkrycia, które zmieniło rozumienie regulacji naczyń. W latach 80. Robert Furchgott, Louis Ignarro i Ferid Murad wykazali, że śródbłonek naczyń wydziela tlenek azotu (NO), który rozluźnia mięśnie gładkie. W 1998 roku za to odkrycie otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylanową, która syntetyzuje cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). To właśnie cGMP uruchamia rozluźnienie mięśni gładkich. cGMP rozkładają enzymy fosfodiesterazy, wśród których w tkance jamistej i naczyniach płuc szczególnie ważna jest fosfodiesteraza typu 5 (PDE-5).

Zatem zahamowanie PDE-5 wydłuża działanie cGMP i wzmacnia rozluźnienie naczyń tam, gdzie już istnieje sygnał tlenku azotu. Ta logika leży u podstaw wszystkich inhibitorów PDE-5.

Pierwszym preparatem tej klasy stał się syldenafil firmy Pfizer, zatwierdzony przez FDA w 1998 roku. Początkowo badano go jako środek na dławicę piersiową, a efekt na erekcję odkryto jako «efekt uboczny». Sukces syldenafilu stał się katalizatorem dla konkurentów, wśród których był i tadalafil.

ICOS i Glaxo: poszukiwanie innej cząsteczki

Tadalafil ma własną, niezależną od syldenafilu historię. W 1991 roku firma biotechnologiczna ICOS (Bothell w stanie Waszyngton) i Glaxo zawarły umowę o wspólnych badaniach inhibitorów fosfodiesteraz. Początkowo za cel obierano choroby sercowo-naczyniowe.

Punktem wyjścia stała się seria chemiczna oparta na β-karbolinie, odmienna od pirazolopirymidynowego szkieletu syldenafilu. Chemicy Glaxo we francuskim ośrodku badawczym w Les Ulis, wśród których był Alain Daugan, zoptymalizowali strukturę i otrzymali związek IC351 — przyszły tadalafil. Wyniki tej pracy opublikowali w Journal of Medicinal Chemistry w 2003 roku.

Po połączeniu Glaxo z Wellcome nowo utworzona firma wycofała się z projektu, a prawa wróciły do ICOS. Gdy stało się jasne, że głównym wskazaniem jest zaburzenie erekcji, ICOS w 1998 roku utworzyła wspólne przedsiębiorstwo Lilly ICOS z firmą Eli Lilly, aby dokończyć badania kliniczne i wprowadzić lek na rynek.

Główną cechą IC351 okazała się farmakokinetyka: okres półtrwania około 17,5 godziny, podczas gdy u syldenafilu — około 3–5 godzin. To zdecydowało o dalszej historii marketingowej preparatu.

Wejście na rynek: «tabletka weekendowa»

W 2002 roku tadalafil pod nazwą Cialis zarejestrowano w Unii Europejskiej, a w listopadzie 2003 roku — w FDA w USA. W tym czasie był trzecim inhibitorem PDE-5 na rynku po syldenafilu i wardenafilu.

Dzięki długiemu działaniu preparat zyskał w mediach przydomek «tabletka weekendowa» (weekend pill): efekt po jednym przyjęciu w badaniach utrzymywał się do 36 godzin. Dla pacjentów oznaczało to większą spontaniczność, gdyż nie trzeba było dokładnie planować przyjęcia. Ponadto na wchłanianie tadalafilu jedzenie ma niewielki wpływ.

Zintegrowana analiza wczesnych badań, opublikowana przez Brocka i współautorów w 2002 roku, potwierdziła skuteczność tadalafilu w zaburzeniach erekcji o różnym pochodzeniu, w tym u pacjentów z cukrzycą.

W 2007 roku Eli Lilly przejęła ICOS, uzyskując pełne prawa do tadalafilu. Później pojawił się schemat codziennego przyjmowania w małych dawkach, co rozszerzyło sposób stosowania preparatu.

Nowe wskazania: płuca i prostata

Druga część historii tadalafilu wiąże się ze wskazaniami, które nie mają związku z funkcją seksualną. PDE-5 jest aktywnie eksprymowana w naczyniach płuc, więc jej zahamowanie obniża ciśnienie w tętnicy płucnej.

W 2009 roku na podstawie wyników badania PHIRST FDA zatwierdziła tadalafil do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PNP) pod nazwą Adcirca. W tym badaniu preparat poprawiał tolerancję wysiłku fizycznego, ocenianą testem sześciominutowego marszu.

W 2011 roku FDA zatwierdziła tadalafil do leczenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego — prawdopodobnie dzięki rozluźnieniu mięśni gładkich pęcherza moczowego, prostaty oraz poprawie przepływu krwi w tym obszarze.

Te wskazania pokazały, że cząsteczka postrzegana jako «preparat lifestylowy» ma poważne znaczenie medyczne. W PNP tadalafil stosuje się w połączeniu z antagonistami receptorów endoteliny, co potwierdzono w dalszych badaniach.

Po wygaśnięciu ochrony patentowej w Europie i USA pod koniec lat 2010. na rynek weszły leki generyczne, a tadalafil stał się znacznie bardziej dostępny.

Bezpieczeństwo, mity i kontekst sportowy

Najważniejszym ograniczeniem bezpieczeństwa inhibitorów PDE-5 jest łączenie z azotanami (nitrogliceryna, diazotan izosorbidu i in.) oraz stymulatorami cyklazy guanylanowej. Takie połączenie może spowodować niebezpieczny spadek ciśnienia tętniczego. Ze względu na długie działanie tadalafilu okno tej interakcji jest dłuższe niż u syldenafilu.

Wśród typowych działań niepożądanych wymienionych w ulotce są ból głowy, niestrawność, ból pleców i mięśni, zatkanie nosa, uderzenia gorąca. Rzadkie, ale poważne powikłania obejmują priapizm oraz nagłą utratę wzroku lub słuchu, które wymagają natychmiastowej pomocy medycznej.

W środowisku sportowym wokół tadalafilu istnieje kilka utrwalonych mitów:

• «Tadalafil wzmacnia pompę i wzrost mięśni».Nie ma kontrolowanych dowodów na zwiększenie masy mięśniowej lub siły u zdrowych osób.
• «Zwiększa wytrzymałość w każdych warunkach».Badania dotyczyły przeważnie warunków hipoksji (wysokości), a wyniki są niejednoznaczne.
• «To bezpieczny suplement».Tadalafil to lek na receptę z przeciwwskazaniami i interakcjami.

Inhibitory PDE-5 obecnie nie figurują na Liście substancji zabronionych WADA. Jednak regulatorzy wielokrotnie wykrywali niezadeklarowany tadalafil w «naturalnych» suplementach na potencję i produktach «przedtreningowych», co stwarza ryzyko dla osób przyjmujących azotany.

Wnioski redakcji

Tadalafil powstał w wyniku sojuszu ICOS i Glaxo, a później Lilly ICOS. Cząsteczka oparta na β-karbolinie o długim okresie półtrwania wyróżniła go spośród inhibitorów PDE-5.

Historia preparatu wykracza daleko poza zaburzenia erekcji: stosuje się go w tętniczym nadciśnieniu płucnym i objawach rozrostu prostaty.

Dla sportowców najważniejsze jest zrozumienie braku udowodnionego efektu anabolicznego oraz realnych zagrożeń związanych z interakcją z azotanami i ukrytą zawartością w suplementach.

Redakcja zaleca również zapoznanie się z naszymi materiałami o historii amlodypiny, o tlenku azotu i suplementach «na pompę» oraz o niezadeklarowanych substancjach w suplementach diety.

Bibliografia

1. Daugan A, Grondin P, Ruault C, et al. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J Med Chem. 2003;46(21):4533–4542.
2. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol. 2002;168(4 Pt 1):1332–1336.
3. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(3):280–288.
4. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894–2903.
5. Ignarro LJ. Nitric oxide as a unique signaling molecule in the vascular system: a historical overview. J Physiol Pharmacol. 2002;53(4 Pt 1):503–514.
6. Cialis (tadalafil) tablets. Prescribing information. Eli Lilly and Company; U.S. Food and Drug Administration.