GHRP-2 to syntetyczny heksapeptyd, który stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu. Dziś jego nazwa częściej pojawia się na forach niż w podręcznikach, ale historia tej cząsteczki to ważna karta endokrynologii. To właśnie poszukiwania podobnych peptydów doprowadziły naukowców do odkrycia nowego receptora, a później i hormonu greliny. Redakcja prześledziła, jak powstał GHRP-2 i jaką rolę odegrał w nauce i medycynie.
Początki: syntetyczne peptydy Cyrila Bowersa
Historia GHRP-2 zaczyna się w drugiej połowie lat 70. XX wieku w laboratorium amerykańskiego endokrynologa Cyrila Bowersa (Cyril Y. Bowers) na Uniwersytecie Tulane. Wraz z chemikiem Frankiem Momanym badał on syntetyczne pochodne enkefalin — endogennych peptydów opioidowych — i zauważył, że niektóre z nich stymulują wydzielanie hormonu wzrostu z komórek przysadki.
Te pierwsze cząsteczki były słabe i nie miały aktywności opioidowej, jednak wskazywały na istnienie nieznanego mechanizmu regulacji. Badacze zastosowali połączenie komputerowego modelowania konformacji i kolejnych syntez, aby wzmocnić efekt. Był to jeden z wczesnych przykładów racjonalnego projektowania leków peptydowych.
W 1984 roku w czasopiśmie Endocrinology grupa Bowersa opisała heksapeptyd znany dziś jako GHRP-6. Specyficznie stymulował on wydzielanie hormonu wzrostu zarówno w hodowli komórek przysadki, jak i w eksperymentach na zwierzętach. Co ważne, efekt nie był związany z receptorem somatoliberyny (GHRH), który wówczas dopiero udało się zidentyfikować.
Pojawiła się zatem klasa substancji działających poprzez odrębny, wciąż nieznany szlak. Nazwano je peptydami uwalniającymi hormon wzrostu (growth hormone-releasing peptides, GHRP), a szerzej — sekretagogami hormonu wzrostu.
Drugie pokolenie: jak powstał GHRP-2
Po GHRP-6 badacze kontynuowali modyfikowanie struktury, szukając silniejszych i stabilniejszych cząsteczek. Tak powstały GHRP-1, GHRP-2 i, nieco później, heksarelina — pochodna opracowana przez włoską grupę. Każda z nich różniła się zamianą jednego lub kilku aminokwasów, często na nienaturalne izomery D, które chronią peptyd przed rozkładem enzymatycznym.
GHRP-2 zawiera w swoim składzie nienaturalny aminokwas D-β-naftyloalaninę. Ta modyfikacja zwiększyła powinowactwo do receptora, a w badaniach na ludziach GHRP-2 okazał się jednym z najsilniejszych stymulatorów wydzielania hormonu wzrostu wśród peptydowych sekretagogów. Równolegle umiarkowanie podnosił poziom prolaktyny, ACTH i kortyzolu.
| Związek | Typ | Przybliżony czas pojawienia się | Uwaga |
|---|---|---|---|
| Analogi enkefalin | Peptydy | Koniec lat 70. | Słaba aktywność, «dowód koncepcji» |
| GHRP-6 | Heksapeptyd | 1984 (publikacja) | Pierwszy dobrze opisany GHRP |
| GHRP-2 (pralmorelina) | Heksapeptyd | Początek lat 90. | Wyższa moc działania, badania kliniczne |
| Heksarelina | Heksapeptyd | Początek lat 90. | Badano także efekty kardiologiczne |
| Ibutamoren (MK-677) | Cząsteczka niepeptydowa | Połowa lat 90. | Aktywność po podaniu doustnym |
Przegląd Ghigo i współautorów (1997) podsumował wyniki pierwszych badań klinicznych peptydowych sekretagogów. Autorzy zauważyli, że efekt GHRP nasila się przy jednoczesnym podaniu z GHRH, a z wiekiem reakcja na nie słabnie, ale zachowuje się lepiej niż reakcja na sam GHRH.
Te obserwacje wzbudziły zainteresowanie firm farmaceutycznych: pojawiła się nadzieja na stworzenie środka, który łagodnie wzmacniałby własne wydzielanie hormonu wzrostu, zamiast zastępować je iniekcjami somatropiny.
Receptor «sierota» i odkrycie greliny
Przez niemal dwie dekady GHRP pozostawały «kluczami bez zamka»: było jasne, że działają poprzez specyficzny receptor, ale jego struktura pozostawała nieznana. Przełom nastąpił w 1996 roku, gdy grupa firmy Merck pod kierownictwem Roya Smitha sklonowała receptor nazwany GHS-R (receptor sekretagogów hormonu wzrostu) i opublikowała wyniki w czasopiśmie Science.
Receptor okazał się białkiem z rodziny GPCR, aktywnym w przysadce i podwzgórzu. Jednak naturalna substancja, która miałaby go aktywować, była nieznana — takie receptory nazywa się «sierotami». Naukowcy byli przekonani, że w organizmie musi istnieć endogenny analog GHRP.
W 1999 roku japońscy badacze Masayasu Kojima, Kenji Kangawa i współautorzy wyodrębnili ten naturalny ligand z żołądka szczura i nazwali go greliną. Publikacja w Nature wykazała, że grelina to acylowany peptyd z 28 aminokwasów, który stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu i wzmaga apetyt.
Historia rozwijała się więc w «odwrotnej» kolejności: najpierw syntetyczne leki, potem receptor, a dopiero na końcu naturalny hormon. GHRP-2 i jego poprzednicy stali się narzędziem, które odkryło zupełnie nowy układ hormonalny regulujący apetyt, bilans energetyczny i wydzielanie hormonu wzrostu.
Od laboratorium do kliniki: pralmorelina
GHRP-2 otrzymał międzynarodową niezastrzeżoną nazwę pralmorelina. W latach 90. badano go w różnych postaciach leku — dożylnej, podskórnej, donosowej, a nawet doustnej. Celem była ocena, czy zdoła stymulować wzrost u dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu.
Te próby nie doprowadziły do rejestracji preparatu do leczenia niskorosłości: efekt na tempo wzrostu ustępował somatropinie, a długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo pozostawały niewystarczająco udowodnione. Jednak silna i powtarzalna stymulacja wydzielania hormonu uczyniła pralmorelinę przydatną do innego celu — diagnostyki.
W Japonii pralmorelinę zarejestrowano jako środek diagnostyczny do oceny rezerwy wydzielniczej hormonu wzrostu. Badanie Chihary i współautorów (2007) wykazało, że test z GHRP-2 pozwala odróżnić dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu od osób zdrowych, przy czym jest on prostszy i bezpieczniejszy dla pacjenta niż test tolerancji insulinowej.
W dalszej kolejności ideę testu diagnostycznego poprzez receptor GHS-R1a rozwinął doustny preparat macimorelina, zatwierdzony przez FDA w 2017 roku do diagnostyki niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych. Inny agonista tego receptora, anamorelina, jest zarejestrowany w Japonii do leczenia kacheksji nowotworowej.
Szary rynek i kontrola antydopingowa
Popularność GHRP-2 w środowisku sportowym pojawiła się już po tym, jak firmy farmaceutyczne straciły do niego główne zainteresowanie komercyjne. Peptyd jest stosunkowo prosty w syntezie, dlatego na rynku pojawiły się produkty z oznaczeniem «do celów badawczych», których jakość, czystość i rzeczywisty skład nie są przez nikogo kontrolowane.
- Status regulacyjny:w większości krajów, w tym w UE i USA, GHRP-2 nie jest zarejestrowany jako lek.
- Status dopingowy:peptydy uwalniające hormon wzrostu, w tym GHRP-2, należą do sekcji S2 Listy zabronionej WADA i są zakazane zawsze — zarówno w okresie startowym, jak i pozastartowym.
- Wykrywanie:laboratoria antydopingowe opracowały metody wykrywania GHRP i ich metabolitów w moczu metodą spektrometrii mas, a odpowiednie naruszenia były już odnotowywane.
Ważne jest, aby zrozumieć, że naukowa historia GHRP-2 nie czyni go bezpiecznym do samodzielnego stosowania. Badania kliniczne prowadzono w kontrolowanych warunkach, krótkotrwale i przeważnie w celach diagnostycznych. Nie ma długoterminowych danych o bezpieczeństwie wielokrotnego stosowania.
Dla sportowców ta substancja to bezpośrednie naruszenie przepisów antydopingowych, a dla pozostałych — produkt o nieznanej jakości bez udowodnionej korzyści.
Wnioski redakcji
GHRP-2 to produkt celowego poszukiwania syntetycznych stymulatorów hormonu wzrostu, rozpoczętego przez Cyrila Bowersa pod koniec lat 70. Stał się jednym z najsilniejszych peptydowych sekretagogów swojego pokolenia.
Największym wkładem tej grupy cząsteczek do nauki jest odkrycie receptora GHS-R i hormonu greliny, co zmieniło rozumienie regulacji apetytu i hormonu wzrostu.
Kariera kliniczna GHRP-2 ograniczyła się do diagnostyki w Japonii, a jego obecna popularność w sporcie opiera się na niekontrolowanym rynku i jest sprzeczna z przepisami antydopingowymi.
Polecamy również nasze materiały o historii odkrycia GHRP-6, o mitach dotyczących GHRP-2 i o oficjalnych wskazaniach medycznych do tego peptydu.
Bibliografia
- Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984;114(5):1537–1545.
- Bowers CY. Growth hormone-releasing peptide (GHRP). Cell Mol Life Sci. 1998;54(12):1316–1329.
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. Growth hormone-releasing peptides. Eur J Endocrinol. 1997;136(5):445–460.
- Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660.
- Chihara K, Shimatsu A, Hizuka N, et al. A simple diagnostic test using GH-releasing peptide-2 in adult GH deficiency. Eur J Endocrinol. 2007;157(1):19–27.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List, section S2: Peptide hormones, growth factors, related substances and mimetics. Montreal: WADA; актуальна редакція.
Andriy Melnyk
Trener sportów siłowych, autor programów dla początkujących i średniozaawansowanych. Pisze o planowaniu treningów.
